Forschung/Lehre

Mit Hilfe der modernen Intensivtherapie überleben viele Patienten mit systemischen Entzündungen den initialen inflammatorischen „Zytokinsturm“, sind danach aber oft durch eine Phase der Hypoinflammation, die bis zur Immunparalyse führen kann, vital gefährdet. Die reaktive Hypoinflammation wurde zuerst bei Monozyten beschrieben und ist bei diesen Zellen gekennzeichnet durch deutlich verminderte HLA-DR-Expression inzwischen ein wichtiger prognostischer Marker (Docke et al., 1997). T-Lymphozyten sind in diesem Zusammenhang weniger untersucht; ihre Funktion scheint aber ebenfalls stark beeinträchtigt zu sein (Hensler et al., 1997). Bei Sepsispatienten wurde durch Autopsie ein massiver Zelluntergang durch Apoptose festgestellt (Hotchkiss and Karl, 2003). Ein ähnliches Phänomen fanden die Antragsteller in ihrem murinen Modell der abdominellen Sepsis (CASP, Colon ascendens Stent peritonitis), wobei die schnelle Kinetik beeindruckte: Innerhalb von 18 Stunden nach Infektion war der Zelltod in der Milz bereits stark ausgeprägt, und die corticalen Thymozyten waren sogar zu 90% apoptotisch (Zantl et al., 1998) (Bröker, Maier et al. unpubliziert). Apoptotische Zellen wirken ihrerseits anti-inflammatorisch, besonders auf Makrophagen. Neben dem Zelltod gibt es möglicherweise noch einen zweiten Mechanismus der T-Zellhemmung bei systemischen Entzündungen. Die Antragsteller beobachteten im peripheren Blut von Patienten mit Sepsis und SIRS regelmäßig eine erhöhte Expression von CTLA4 (CD152)(Bröker et al. unpubliziert). CTLA4 ist T-Zelloberflächenmolekül der CD28-Familie, welches auf regulatorischen T-Zellen konstitutiv exprimiert ist, auf anderen dagegen erst nach Aktivierung induziert wird. Dann kann CTLA4-Ligation T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung hemmen. Dies ist ein essenzieller physiologischer Mechanismus der Etablierung und Erhaltung der peripheren Immuntoleranz, könnte aber bei systemischen Entzündungen die Immunparalyse verstärken (Chambers et al., 2001). Die Antragsteller haben gezeigt, dass die CTLA4-Expression ein besonders sensitiver und dynamischer Marker für eine T-Zellaktivierung ist (Schlotmann et al., 2000; Steiner et al., 2001; Steiner et al., 1999). Da bisher angenommen wurde, dass T-Zellen bei Infektionen erst nach einigen Tagen aktiv werden, war die Beobachtung, dass CTLA4 bereits wenige Stunden nach CASP auf Milz-T-Zellen deutlich hochreguliert ist, besonders überraschend (Bröker, Maier et al., unpubliziert). Welche T-Zellen hier reagieren, naive T-Zellen, Memory-T-Zellen und/oder regulatorische T-Zellen ist noch nicht bekannt. Die Befunde machen jedoch deutlich:

1. T-Lymphozyten reagieren bei systemischer Entzündung sehr schnell.
2. Mehrere Inhibitionsmechanismen werden wirksam; deren Beziehung zueinander bisher nicht verstanden ist.
3. Durch massive Apoptose in den peripheren lymphatischen Organen und auch im Thymus kommt es bei systemischen Entzündungen wahrscheinlich zu starken Verwerfungen in der Zusammensetzung der T-Zellpopulation.

Welcher Art diese Verwerfungen genau sind, ob und wie sich die T-Zellhomöostase nach einer solchen „Immunkatastrophe“ rekonstituiert, ist bisher völlig unbekannt. Von besonderem Interesse ist dabei die Frage, ob beim Erwachsenen nach einer systemischen Entzündung ähnlich wie nach einer Knochenmarktransplantation die T-Zellreifung im Thymus wieder aktiviert wird. Die Antragsteller sind ausgewiesen in der Analyse der T-Zellsubpopulationen bei Mensch und Maus. Durch Messung der T cell receptor excision circles (TREC) in Subpopulationen naiver T-Zellen haben sie die CD45RA+/CD31+ T-Zellen als „recent thymic emigrants“ identifiziert (Kimmig et al., 2002). Damit können sie untersuchen, ob und wann der Thymus nach einer systemischen Entzündung wieder aktiv wird. Das gemeinsame Projekt (Prof. Broeker / Prof. Maier / Prof. Schmidt) wird ab dem 1.7.2004 für drei Jahre aus dem NBL3-Programm gefördert.