Klinische Studien der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin C

Molekulare Diagnostik bei Patienten mit Leukämien und Lymphomen / Minimale Resterkrankung (MRD) (Prof. Dr. G. Dölken/Dr. C. Hirt)

Bei vielen Patienten mit malignen hämatopoetischen Systemerkrankungen, lassen sich durch Chemotherapie oder Radiotherapie allein, aber auch durch eine Kombination beider Therapieformen mit zusätzlicher Hochdosischemotherapie gefolgt von autologer oder allogener Blutstammzell-Transplantation klinische Remissionen und in einem kleinen Prozentsatz auch Heilungen erzielen. Ein Anteil der Patienten erleidet jedoch ein Rezidiv aufgrund des Überlebens einiger weniger Tumorzellen trotz kompletter klinischer Remission. Im Stadium der klinisch-zytologischen Remission entgehen diese Tumorzellen aufgrund ihrer geringen Zahl dem Nachweis mit konventionellen morphologischen und bildgebenden Verfahren. Hoch-sensitive, spezifische Methoden zum Nachweis von minimalen residualen Tumorzellen in der klinischen Remission können eine entscheidende Hilfestellung für den frühzeitigen Einsatz einer zusätzlichen Therapie geben und sind daher wahrscheinlich auch für die Prognose der Erkrankung von Bedeutung.

In den Bereichen „Molekulare Medizin“ und „Hämatologie/Onkologie“ ist die Klinik in zahlreiche nationale und europäische Studien eingebunden. Innerhalb der OSHO-GSGL-Intergroup-Studie (OSHO-Studie Nr. # 70, FL-OSHO/GLSG-M3-2005-01) „Primärtherapie fortgeschrittener FL mit einer Induktion durch Immunochemotherapien gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab versus Beobachtung“ werden in unserer Klinik die MRD-Untersuchungen durchgeführt. Ziel dieser Studie ist der randomisierte Vergleich verschiedener Induktionsimmunochemotherapien (R-CHOP versus R-MCP versus R-FCM) und die Untersuchung der Wertigkeit einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten ≥ 65 Jahre mit einem therapiebedürftigen Follikulären Lymphom im Stadium III oder IV. Im Rahmen der MRD-Untersuchungen wird die Anzahl zirkulierender Lymphomzellen im Blut und im Knochenmark mit Hilfe einer quantitativen PCR (qPCR) für die t(14;18)-Translokation oder für die lymphomspezifische CDR 3-Region des rearrangierten Immunglobulinschwerkettengenlokus (IgH) bestimmt. Folgende molekulare Parameter sollen auf ihre prognostische Bedeutung hin untersucht werden:

- Das Ausmaß der Reduktion zirkulierender Lymphomzellen nach Abschluss der Induktionstherapie im Vergleich zur Lymphomzellzahl vor Therapiebeginn;

- Das Erreichen einer molekularen Remission, definiert als ein negatives PCR-Ergebnis für zirkulierende Lymphomzellen in zwei aufeinander folgenden Blut- oder Knochenmarkproben mit einer definierten Sensitivität von ≥ 10-5

- die Anzahl zirkulierender Lymphomzellen in Blut- oder Knochenmarkproben vor Beginn der Induktionstherapie

- Konversion von einer molekularen Remission (PCR-negative Blut- oder Knochenmarkproben) zur erneut PCR-positiven Proben nach Abschluss der Induktions- oder Erhaltungstherapie

- Zeitdauer bis zum Erreichen einer molekularen Remission

Diese molekularen Parameter werden dann in einer multivariaten Analyse zusammen mit klinischen prognostischen Faktoren wie dem „Follicular Lymphoma International Prognostic Index“ (FLIPI) und anderen klinischen Prognosefaktoren daraufhin überprüft, ob sie unabhängige Prognosefaktoren darstellen und welcher der Faktoren die größte prognostische Bedeutung besitzt. Mit Hilfe dieser Informationen soll dann in zukünftigen Studien eine risikoadaptierte Therapie von Patienten mit FL in fortgeschrittenen Stadien überprüft werden.

Innerhalb der Studien der Ostdeutschen Studiengruppe Hämatologie und Onkologie (OSHO) zur Primärbehandlung des Mantelzell-Lymphoms mit allogener Stammzelltransplantation und zur Salvagetherapie des Mantelzell-Lymphoms mit R-DHAP tuximab und anschließender Hochdosischemotherapie mit allogener oder autologer Blutstammzelltransplantation (Protokoll-Nummern OSHO #74 und OSHO #60) führen wir ebenfalls MRD-Untersuchungen durch. Die Anzahl zirkulierender Lymphomzellen im Blut und im Knochenmark wird mit Hilfe einer quantitativen PCR für die t(11;14)-Translokation oder für die lymphomspezifische CDR 3-Region des rearrangierten Immunglobulinschwerkettengenlokus (IgH) bestimmt. In beiden Studien wird der MRD-Verlauf nach allogener Stammzelltransplantation zur Steuerung der Immunsuppression bzw. zur Gabe von Donor-Lymphozyten-Infusionen (DLI) eingesetzt. Bei Patienten mit Mantelzelllymphomen aus unserer Klinik konnten wir zeigen, dass diese sehr sensitiven Untersuchungen ermöglichen ein drohendes Rezidiv sehr frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln bevor es zu klinisch fassbaren Symptomen oder Komplikationen kommt. Nur zu diesem sehr frühen Zeitpunkt ist eine erfolgreiche Therapie eines solchen molekularen Rezidivs mit einer Reduktion der Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation oder durch DLI erfolgversprechend.