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Tumorzentrum Vorpommern

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Chromosomale Translokation

Genomische Instabilität: chromosomale Translokationen bei Gesunden

Die Inzidenz t(14;18) positiver follikulärer Lymphome (40% aller Non Hodgkin Lymphome) steigt exponentiell mit dem Alter an (circa 50 Fälle/100.000 bei 70-80-jährigen) und nimmt auch altersbereinigt zu. Die Ursachen hierfür sind nicht bekannt. Hier findet eine Kooperation CM/Onkologie in Greifswald statt. Die Epidemiologie maligner Lymphome ist ein Forschungsschwerpunkt (Prof. Dr. W. Hoffmann) im Rahmen der Betreuung des Deutschen Lymphomnetzwerkes. Molekulare epidemiologische Fragen zur Lymphom-Entwicklung (Burkitt-Lymphome bei HIV-Infizierten; NHL bei hoher Dioxinbelastung in Seveso) werden in Kooperation mit dem NIH (Prof. C. Rabkin) und dem NCI (Prof. S. Janz) bearbeitet. Altersabhängige zellbiologische Fehlsteuerungen (genomische Instabilität) werden mit den oben genannten Techniken an Proben und Daten von Patienten und Gesunden im Rahmen des CM-Onkologie-Projektes (Prof. Dr. W. Hoffmann/Prof. Dr. G. Dölken) und der SHIP-Studie erhoben und mit den altersabhängigen Expressionsdaten der anderen Gruppen korreliert.

 

Genomische Instabilität: chromosomale Translokationen bei lymphatischen Neoplasien (Prof. Dr. C. A. Schmidt)

Ein Schwerpunkt dieser Arbeitsgruppe sind Fehler der physiologischen VDJ-Rekombination bei T- und B-Lymphozyten. Die VDJ Rekombination ist entscheidend für die Antikörper und T-Zell-Rezeptor Vielfalt verantwortlich. Da DNA bei diesem Vorgang rekombiniert wird, sind die Genorte der jeweiligen Gene „hot spots“ für chromosomale Translokationen. Viele Onkogene und Tumorsuppressorgene wurden durch die Analyse chromosomaler Rekombinationen unter Beteiligung der Ig- und TZR Gene identifiziert. Die Partner vieler Translokationen sind aber noch nicht alle geklärt. Zur Identifizierung deregulierter Gene bei lymphatischen Erkrankungen wurde von der Arbeitsgruppe ein neues Verfahren entwickelt. Proben aus europäischen klinischen Studien (Erasmus Universität Rotterdam, van Dongen; Universität Leicester, Dyer) wurden mit dieser Methode erstmals in Greifswald untersucht. Dabei wurden bislang unbekannte Transkriptionsfaktoren als deregulierte Gene bei Leukämien entdeckt (Carreras-Leukämiestiftung 2003; BMBF-NBL3 Nachwuchsförderung). Die Identifizierung weiterer Zielgene als Fehler der Rekombination ist Teil einer internationalen Forscherkooperation (EUROREC), die sich unter Beteiligung der Arbeitsgruppe etabliert hat. Die weiteren Arbeiten beschäftigen sich mit der Identifizierung der Funktion der aufgefundenen Gene. Die Klärung der physiologischen und deregulierten Funktion einzelner dieser Gene (BCL11B) erfolgt zurzeit in nationaler und internationaler Kooperation. Das BCL11B Gen wurde als Bruchpunktgen bei Leukämien entdeckt. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. W. D. Ludwig (ChariteŽ, Berlin) konnte gezeigt werden, dass die Expression dieses Gens exklusiv in der lymphatischen Zellreihe beobachtet wird. Weiter ließ sich zeigen, dass bei T-Linien akuten lymphatischen Leukämien eine 1000 bis 10.000-fache Überexpression dieses Gens auftritt. In Transfektionsexperimenten mit dem Wildtyp-Gen und dem bei Leukämien gefundenen Fusionsgen ließ sich eine unterschiedliche zelluläre Proteinlokalisation nachweisen. Während das Wildtyp-Protein als Transkriptionsfaktor erwartungsgemäß im Zellkern lokalisiert ist, findet sich das bei Leukämien gefundene Fusionsprotein im Zytoplasma. Wir konnten somit eine veränderte Proteinlokalisation bei dem bei Leukämien gefundenen Fusionsgen zeigen. Weitere Untersuchungen zur geänderten Funktion finden statt. Dazu werden Transfektionsexperimente mit den verschiedenen Konstrukten (Wildtyp, Fusionsgen, mock) durchgeführt und Veränderungen der Zellfunktion (Wachstumskinetik, Morphologie, Apoptose) gemessen. Veränderte Expressionsprofile in den transfizierten Zellen werden durch Array-Analysen ermittelt. Ebenso werden Antikörper zur Proteinanalytik hergestellt, um Funktionsuntersuchungen durchführen zu können und Partnerproteine zu identifizieren.

 



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