Wachstumsfaktoren und Ihre Bedeutung bei der neuronalen Plastizität

Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, GDF-15 ("growth / differentiation factor 15") oder die Mitglieder der  Familie der Neurotrophine spielen entscheidende Rollen bei der Gehirnentwicklung. Jedoch sind diese Faktoren, zusammen mit ihren spezifischen Rezeptoren, auch postnatal im Gehirn vorhanden. Diese Faktoren übernehmen nicht nur wichtige protektive Funktionen im Gehirn, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Morbus Parkinson, sondern sind unter physiologischen Bedingungen auch an Lern- und Gedächtnisvorgängen beteiligt. Fehlregulationen der Wachstumsfaktorsysteme scheinen an Depressionserkrankungen beteiligt zu sein. Derzeit beschäftigen wir uns vor allem mit den Mitgliedern der Neurotrophine, wie dem "brain-derived neurotrophic factor" (BDNF), und dem "nerve growth factor" (NGF). Die Neurotrophine signalisieren sowohl über hochaffine trk-Rezeptoren als auch über den nieder-affinen Rezeptor p75NTR. Eine Defizienz für den BDNF-spezifischen Rezeptor trkB führt beispielsweise zu Veränderungen auf Ebene der dendritischen Dornen im Hippocampus. P75NTR-defiziente Mäuse weisen nicht nur Veränderungen im Verhalten und auf Ebene der dendritischen Dornen auf, sondern auch Veränderungen der cholinergen Innervation des Vorderhirns.

 

 

Beispiel einer fluoreszenzbasierten Immunhistochemie zur Darstellung der cholinergen Fasern (in grün) an einem Hirnschnitt (Maus). B: Ausschnittsvergrößerung; hier sind die einzelnen cholinergen Fasern im Gyrus dentatus sichtbar (Gegenfärbung mit DAPI (blau) zur Visualisierung von Zellkernen). Mithilfe solcher immunhistochemischer Färbungen konnte gezeigt werden, dass die cholinerge Innervation bei p75NTR-defizienten Mäusen verändert ist.

 

BDNF, einer der wichtigsten Mitglieder der Familie der Neurotrophine, ist an der Regulation zahlreicher essentieller Prozesse wie der Neurogenese, der neuronalen Plastizität sowie dem Überleben und der Differenzierung von Neuronen beteiligt. All diese Prozesse sind essentiell für Lern- und Gedächtnis­vorgänge. Desweiteren scheint BDNF an der Essensregulation beteiligt zu sein. Wie alle Neurotrophine wird BDNF zunächst als größeres Vorläuferprotein, dem pro-BDNF, größtenteils im Gehirn exprimiert und durch intrazelluläre oder extrazelluläre Spaltung in die reife Form überführt. Reifer BDNF bildet durch Cystein-vermittelte Dimerisierung ein biologisch aktives Homodimer. Seine biologische Wirkung vermittelt BDNF hauptsächlich durch Bindung und Aktivierung des trkB Rezeptors, jedoch kann BDNF auch mit dem  p75 Neurotrophinrezeptor interagieren und diesen aktivieren.

Wie genau die Signalvermittlung durch BDNF bei Prozessen wie beispielsweise dem Lernen oder der Essensregulation funktioniert, untersuchen wir mithilfe verschiedener Mausmodelle sowie an Zellkulturen. Es ist bekannt, dass sowohl die Expression von TrkB auch von BDNF auf bestimmte Regionen oder sogar einzelne Neuronentypen begrenzt ist.

 

Wir gehen derzeit folgenden Fragen nach:

  • Welche Zellen im Gehirn exprimieren BDNF, und welche Zellen exprimieren TrkB?
  • Welche Stimuli führen zu einer Ausschüttung von BDNF?
  • Welche Veränderungen zeigen Mäuse in Verhalten und auf zellulärer Ebene, wenn BDNF im Gehirn fehlt?
  • Können diese Einschränkungen durch Stimulation der BDNF-Produktion überwunden werden?

 

 

Ausgewählte eigene Publikationen:

 

Effects of p75NTR deficiency on cholinergic innervation of the amygdala and anxiety-like behavior.

Busch R, Baldus M, Vogt MA, Berger SM, Bartsch D, Gass P, von Bohlen Und Halbach O.

J Neurochem. 2017 May;141(3):461-471.

 

FGF-2 deficiency causes dysregulation of Arhgef6 and downstream targets in the cerebral cortex accompanied by altered neurite outgrowth and dendritic spine morphology.

Baum P, Vogt MA, Gass P, Unsicker K, von Bohlen und Halbach O.

Int J Dev Neurosci. 2016 May;50:55-64.

 

Growth/differentiation factor-15 deficiency compromises dopaminergic neuron survival and microglial response in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease.

Machado V, Haas SJ, von Bohlen Und Halbach O, Wree A, Krieglstein K, Unsicker K, Spittau B.

Neurobiol Dis. 2016 Apr;88:1-15

 

Deletion of p75NTR enhances the cholinergic innervation pattern of the visual cortex.

VON Bohlen Und Halbach V, VON Bohlen Und Halbach O.

Vis Neurosci. 2016 Jan;33:E012.

 

Implications of p75NTR for dentate gyrus morphology and hippocampus-related behavior revisited.

Dokter M, Busch R, Poser R, Vogt MA, von Bohlen Und Halbach V, Gass P, Unsicker K, von Bohlen Und Halbach O.

Brain Struct Funct. 2015;220(3):1449-62

 

Growth/differentiation factor 15 promotes EGFR signalling, and regulates proliferation and migration in the hippocampus of neonatal and young adult mice.

Carrillo-García C, Prochnow S, Simeonova IK, Strelau J, Hölzl-Wenig G, Mandl C, Unsicker K, von Bohlen Und Halbach O, Ciccolini F.

Development. 2014 Feb;141(4):773-83

 

Roles of exogenous and endogenous FGF-2 in animal models of depression.

Jarosik J, Legutko B, Werner S, Unsicker K, von Bohlen Und Halbach O.

Restor Neurol Neurosci. 2011;29(3):153-65

 

Regulation of GDF-15, a distant TGF-β superfamily member, in a mouse model of cerebral ischemia.

Schindowski K, von Bohlen und Halbach O, Strelau J, Ridder DA, Herrmann O, Schober A, Schwaninger M, Unsicker K.

Cell Tissue Res. 2011 Feb;343(2):399-409

 

Fibroblast growth factor-2 deficiency causes defects in adult hippocampal neurogenesis, which are not rescued by exogenous fibroblast growth factor-2.

Werner S, Unsicker K, von Bohlen und Halbach O.

J Neurosci Res. 2011 Oct;89(10):1605-17

 

Expression and functions of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) in hippocampal formation.

Zechel S, Werner S, Unsicker K, von Bohlen und Halbach O.

Neuroscientist. 2010 Aug;16(4):357-73.

 

Involvement of BDNF in age-dependent alterations in the hippocampus.

von Bohlen und Halbach O.

Front Aging Neurosci. 2010 Aug 13;2. pii: 36

 

TrkB modulates fear learning and amygdalar synaptic plasticity by specific docking sites.

Musumeci G, Sciarretta C, Rodríguez-Moreno A, Al Banchaabouchi M, Negrete-Díaz V, Costanzi M, Berno V, Egorov AV, von Bohlen Und Halbach O, Cestari V, Delgado-García JM, Minichiello L.

J Neurosci. 2009 Aug 12;29(32):10131-43.

 

Fibroblast growth factor-2 deficiency affects hippocampal spine morphology, but not hippocampal catecholaminergic or cholinergic innervation.

Zechel S, Unsicker K, von Bohlen Und Halbach O.

Dev Dyn. 2009 Feb;238(2):343-50.

 

Expression of trkB and trkC receptors and their ligands brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in the murine amygdala.

Krause S, Schindowski K, Zechel S, von Bohlen und Halbach O.

J Neurosci Res. 2008 Feb 1;86(2):411-21.

 

TrkB but not trkC receptors are necessary for postnatal maintenance of hippocampal spines.

von Bohlen und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K.

Neurobiol Aging. 2008 Aug;29(8):1247-55. Epub 2007 Apr 17.

 

Neurotrophin/Trk receptor signaling mediates C/EBPalpha, -beta and NeuroD recruitment to immediate-early gene promoters in neuronal cells and requires C/EBPs to induce immediate-early gene transcription.

Calella AM, Nerlov C, Lopez RG, Sciarretta C, von Bohlen und Halbach O, Bereshchenko O, Minichiello L.

Neural Dev. 2007 Jan 25;2:4

 

Regional- and age-dependent reduction in trkB receptor expression in the hippocampus is associated with altered spine morphologies.

von Bohlen und Halbach O, Krause S, Medina D, Sciarretta C, Minichiello L, Unsicker K.

Biol Psychiatry. 2006 May 1;59(9):793-800.

 

Neurotrophin receptor heterozygosity causes deficits in catecholaminergic innervation of amygdala and hippocampus in aged mice.

von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L.

J Neural Transm (Vienna). 2006 Dec;113(12):1829-36

 

FGF-2 deficiency does not alter vulnerability of the dopaminergic nigrostriatal system towards MPTP intoxication in mice.

Zechel S, Jarosik J, Kiprianova I, Schober A, Unsicker K, von Bohlen und Halbach O.

Eur J Neurosci. 2006 Mar;23(6):1671-5

 

Haploinsufficiency for trkB and trkC receptors induces cell loss and accumulation of alpha-synuclein in the substantia nigra.

von Bohlen und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K.

FASEB J. 2005 Oct;19(12):1740-2

 

Enlarged infarct volume and loss of BDNF mRNA induction following brain ischemia in mice lacking FGF-2.

Kiprianova I, Schindowski K, von Bohlen und Halbach O, Krause S, Dono R, Schwaninger M, Unsicker K.

Exp Neurol. 2004 Oct;189(2):252-60.

 

TrkB regulates neocortex formation through the Shc/PLCgamma-mediated control of neuronal migration.

Medina DL, Sciarretta C, Calella AM, Von Bohlen Und Halbach O, Unsicker K, Minichiello L.

EMBO J. 2004 Oct 1;23(19):3803-14

 

Fibroblast growth factors and their receptors in the central nervous system.

Reuss B, von Bohlen und Halbach O.

Cell Tissue Res. 2003 Aug;313(2):139-57

 

Haploinsufficiency in trkB and/or trkC neurotrophin receptors causes structural alterations in the aged hippocampus and amygdala.

von Bohlen und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K.

Eur J Neurosci. 2003 Oct;18(8):2319-25.