Forschungsbereich Gefäßmalformationen (Leitung: Prof. Dr. med. Ute Felbor)

Ansprechpartner

Dr. med. Matthias Rath

Tel.: +49 (0)3834 / 86 53 96
Fax: +49 (0)3834 / 86 53 69
E-Mail: rathm@uni-greifswald.de

Dr. rer. nat. Stefanie Spiegler

Tel.: +49 (0)3834 / 86 53 84
Fax: +49 (0)3834 / 86 53 69
E-Mail: spieglers@uni-greifswald.de

Arbeitsschwerpunkte:

Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM), auch kavernöse Angiome oder Kavernome genannt, bilden den Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe. Kavernome sind Blutgefäßfehlbildungen, deren Zahl und Größe mit steigendem Patientenalter zunehmen. Sie manifestieren sich gewöhnlich in der 2.-4. Lebensdekade mit rezidivierenden Kopfschmerzen, Krampfanfällen und Hirnblutungen (Abbildung: Hirnstammkavernom einer dreijährigen CCM-Patientin mit pathogener CCM1-Variante). Kavernome treten sporadisch oder familiär mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Erbliche Formen werden durch pathogene Varianten in drei Genen verursacht: CCM1/KRIT1, CCM2/OSM und CCM3/PDCD10. Die Prävalenz von symptomatischen familiären Kavernomen des zentralen Nervensystems liegt bei etwa 1:5400 bis 1:6200.

In der Arbeitsgruppe wird das wissenschaftliche Konzept verfolgt, die Pathogenese hereditärer Gefäßfehlbildungen vom Gen über die Zelle bis hin zum Organismus aufzuklären. Hierfür werden unter anderem neueste Sequenziertechnologien (NGS) und die CRISPR/Cas9-vermittelte Genomeditierung eingesetzt.

Forschungsförderung

  • DFG (RA2876/2-2, 2020-2022)
  • DFG (RA2876/2-1, 2017-2020)
  • DFG (FE432/9-1, 2014-2017)
  • EnVision (FP7-REGPOT-2010, 2011-2014)
  • Bayerisches Genomforschungsnetzwerk (Molekulare Pathogenese hereditärer vaskulärer Malformationen des zentralen Nervensystems, 2006-2010).
  • Graduiertenkolleg 1048 „Molecular basis of organ development in vertebrates“ (Zebrafish as model organism for cerebral cavernous malformations, 2008-2010)

Ausgewählte Literatur:

  • Spiegler S, Rath M, Much CD, Sendtner BS, Felbor U. Precise CCM1 gene correction and inactivation in patient-derived endothelial cells: Modeling Knudson's two-hit hypothesis in vitro. Mol. Genet. Genomic. Med.,7:e00755 (2019). 
  • Schwefel K, Spiegler S, Ameling S, Much CD, Pilz RA, Otto O, Völker U, Felbor U, Rath M. Biallelic CCM3 mutations cause a clonogenic survival advantage and endothelial cell stiffening. J. Cell. Mol. Med., 23:1771-1783 (2019).
  • Pilz RA, Korenke GC, Steeb R, Strom TM, Felbor U, Rath M. Exome sequencing identifies a recurrent SOX2 deletion in a patient with gait ataxia and dystonia lacking major ocular malformations. J. Neurol. Sci., 401:34-36 (2019).
  • Rath M, Spiegler S, Strom TM, Trenkler J, Kroisel PM, Felbor U. Identification of pathogenic YY1AP1 splice variants in siblings with Grange syndrome by whole exome sequencing. Am. J. Med. Genet. A, 179:295-299 (2019).
  • Spiegler S, Rath M, Paperlein C, Felbor U. Cerebral Cavernous Malformations: An Update on Prevalence, Molecular Genetic Analyses, and Genetic Counselling. Mol. Syndromol., 9:60-69 (2018).
  • Spiegler S, Rath M, Hoffjan S, Dammann P, Sure U, Pagenstecher A, Strom T, Felbor U. First large genomic inversion in familial cerebral cavernous malformation identified by whole genome sequencing. Neurogenetics, 19:55-59 (2018).
  • Rath M, Korenke GC, Najm J, Hoffmann GF, Hagendorff A, Strom TM, Felbor U. Exome sequencing results in identification and treatment of brain dopamine-serotonin vesicular transport disease. J. Neurol. Sci. 379:296-297 (2017).
  • Rath M, Jenssen SE, Schwefel K, Spiegler S, Kleimeier D, Sperling C, Kaderali L, Felbor U, High-throughput sequencing of the entire genomic regions of CCM1/KRIT1, CCM2 and CCM3/PDCD10 to search for pathogenic deep-intronic splice mutations in cerebral cavernous malformations. Eur. J. Med. Genet., 60:479-484 (2017).
  • Rath M, Spiegler S, Nath N, Schwefel K, Di Donato N, Gerber J, Korenke GC, Hellenbroich Y, Hehr U, Gross S, Sure U, Zoll B, Gilberg E, Kaderali L, Felbor U, Constitutional de novo and postzygotic mutations in isolated cases of cerebral cavernous malformations. Mol. Genet. Genomic. Med., 5:21-27 (2016).
  • Spiegler S, Kirchmaier B, Rath M, Korenke GC, Tetzlaff F, van de Vorst M, Neveling K, Acker-Palmer A, Kuss AW, Gilissen C, Fischer A, Schulte-Merker S, Felbor U, FAM222B is not a likely novel candidate gene for cerebral cavernous malformations. Mol. Syndromol., 7:144-152 (2016).
  • Spiegler S, Najm J, Liu J, Gkalympoudis S, Schröder W, Borck G, Brockmann K, Elbracht M, Fauth C, Ferbert A, Freudenberg L, Grasshoff U, Hellenbroich Y, Henn W, Hoffjan S, Hüning I, Korenke GC, Kroisel PM, Kunstmann E, Mair M, Munk-Schulenburg S, Nikoubashman O, Pauli S, Rudnik-Schöneborn S, Sudholt I, Sure U, Tinschert S, Wiednig M, Zoll B, Ginsberg MH, Felbor U, High mutation detection rates in cerebral cavernous malformation upon stringent inclusion criteria: one-third of probands are minors. Mol. Genet. Genomic Med., 2:176-85 (2014).
  • Wüstehube J, Bartol A, Liebler SS, Brütsch R, Zhu Y, Felbor U, Sure U, Augustin HG, Fischer A, Cerebral cavernous malformation protein CCM1 inhibits sprouting angiogenesis by activating DELTA-NOTCH signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 107:12640-12645 (2010).
  • Pagenstecher A, Stahl S, Sure U, Felbor U, A two-hit mechanism causes cerebral cavernous malformations: complete inactivation of CCM1, CCM2 or CCM3 in affected endothelial cells. Hum. Mol. Genet., 18:911-918 (2009).
  • Voss K, Stahl S, Hogan BM, Reinders J, Schleider E, Schulte-Merker S, Felbor U, Functional analyses of human and zebrafish 18 amino acid in-frame deletion pave the way for domain mapping of the cerebral cavernous malformation 3 (CCM3) protein. Hum. Mutat., 30:1003-1011 (2009).
  • Stahl S, Gaetzner S, Voss K, Brackertz B, Schleider E, Sürücü O, Kunze E, Netzer C, Korenke C, Finckh U, Habek M, Poljakovic Z, Elbracht M, Rudnik-Schöneborn S, Bertalanffy H, Sure U, Felbor U, Novel CCM1, CCM2, and CCM3 mutations in patients with cerebral cavernous malformations: in-frame deletion in CCM2 prevents formation of a CCM1/CCM2/CCM3 protein complex. Hum. Mutat., 29:709-717 (2008).

 

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