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Forschungsbereich Gefäßmalformationen (Leitung: Prof. Dr. med. Ute Felbor)



Ansprechpartner:

Dr. med. Matthias Rath

Tel.: ++49 (0)3834 / 86 53 96
Fax: ++49 (0)3834 / 86 53 69
E-Mail: rathm@uni-greifswald.de

Arbeitsschwerpunkte:

Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM), auch kavernöse Angiome oder Kavernome genannt, bilden den Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe. Kavernome sind Blutgefäßfehlbildungen, deren Zahl und Größe mit steigendem Patientenalter zunehmen. Sie manifestieren sich gewöhnlich in der 2.-4. Lebensdekade mit rezidivierenden Kopfschmerzen, Krampfanfällen und Hirnblutungen (Abbildung: Hirnstammkavernom einer dreijährigen CCM1-Mutationsträgerin mit Halbseitenlähmung). Die Prävalenz von Kavernomen des zentralen Nervensystems liegt bei etwa 1:670 bis 1:220. Kavernome treten sporadisch oder familiär mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Erbliche Formen werden durch Mutationen in drei Genen verursacht: CCM1/KRIT1, CCM2/OSM und CCM3/PDCD10.

In der Arbeitsgruppe wird das wissenschaftliche Konzept verfolgt, die Pathogenese hereditärer Gefäßfehlbildungen vom Gen über die Zelle bis hin zum Organismus aufzuklären. Hierfür werden unter anderem neueste Sequenziertechnologien (NGS) und die CRISPR/Cas9-vermittelte Genomeditierung eingesetzt.

 

Forschungsförderung

  • DFG (RA2876/2-1, 2017-2019)
  • DFG (FE432/9-1, 2014-2017)
  • EnVision (FP7-REGPOT-2010, 2011-2014)
  • Bayerisches Genomforschungsnetzwerk (Molekulare Pathogenese hereditärer vaskulärer Malformationen des zentralen Nervensystems, 2006-2010).
  • Graduiertenkolleg 1048 „Molecular basis of organ development in vertebrates“ (Zebrafish as model organism for cerebral cavernous malformations, 2008-2010)

Ausgewählte Literatur:

  • Rath M, Jenssen SE, Schwefel K, Spiegler S, Kleimeier D, Sperling C, Kaderali L, Felbor U, High-throughput sequencing of the entire genomic regions of CCM1/KRIT1, CCM2 and CCM3/PDCD10 to search for pathogenic deep-intronic splice mutations in cerebral cavernous malformations. Eur J Med Genet:  Doi 10.1016/j.ejmg.2017.06.007 (2017).
  • Rath M, Spiegler S, Nath N, Schwefel K, Di Donato N, Gerber J, Korenke GC, Hellenbroich Y, Hehr U, Gross S, Sure U, Zoll B, Gilberg E, Kaderali L, Felbor U, Constitutional de novo and postzygotic mutations in isolated cases of cerebral cavernous malformations. Mol Genet Genomic Med 5: 21-27 (2016).
  • Spiegler S, Kirchmaier B, Rath M,  Korenke GC, Tetzlaff F, van de Vorst M, Neveling K, Acker-Palmer A, Kuss AW, Gilissen C, Fischer A, Schulte-Merker S, Felbor U, FAM222B is not a likely novel candidate gene for cerebral cavernous malformations. Mol Syndromol 7, 144-152 (2016).
  • Spiegler S, Najm J, Liu J, Gkalympoudis S, Schröder W, Borck G, Brockmann K, Elbracht M, Fauth C, Ferbert A, Freudenberg L, Grasshoff U, Hellenbroich Y, Henn W, Hoffjan S, Hüning I, Korenke GC, Kroisel PM, Kunstmann E, Mair M, Munk-Schulenburg S, Nikoubashman O, Pauli S, Rudnik-Schöneborn S, Sudholt I, Sure U, Tinschert S, Wiednig M, Zoll B, Ginsberg MH, Felbor U, High mutation detection rates in cerebral cavernous malformation upon stringent inclusion criteria: one-third of probands are minors. Mol Genet Genomic Med. 2, 176-85 (2014).
  • Wüstehube J, Bartol A, Liebler SS, Brütsch R, Zhu Y, Felbor U, Sure U, Augustin HG, Fischer A, Cerebral cavernous malformation protein CCM1 inhibits sprouting angiogenesis by activating DELTA-NOTCH signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 12640-12645 (2010).
  • Pagenstecher A, Stahl S, Sure U, Felbor U, A two-hit mechanism causes cerebral cavernous malformations: complete inactivation of CCM1, CCM2 or CCM3 in affected endothelial cells. Hum Mol Genet 18, 911-918 (2009).
  • Voss K, Stahl S, Hogan BM, Reinders J, Schleider E, Schulte-Merker S, Felbor U, Functional analyses of human and zebrafish 18 amino acid in-frame deletion pave the way for domain mapping of the cerebral cavernous malformation 3 (CCM3) protein. Hum Mutat 30, 1003-1011 (2009).
  • Stahl S, Gaetzner S, Voss K, Brackertz B, Schleider E, Sürücü O, Kunze E, Netzer C, Korenke C, Finckh U, Habek M, Poljakovic Z, Elbracht M, Rudnik-Schöneborn S, Bertalanffy H, Sure U, Felbor U, Novel CCM1, CCM2, and CCM3 mutations in patients with cerebral cavernous malformations: in-frame deletion in CCM2 prevents formation of a CCM1/CCM2/CCM3 protein complex. Hum Mutat 29, 709-717 (2008).

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