„To consult the statistician after an experiment is finished is often merely to ask him to conduct a post mortem examination. He can perhaps say what the experiment died of.“ Ronald Fisher

Biometriker können eine Studie effizienter und damit ethischer und kostengünstiger gestalten. Über die Qualität eines RCT entscheiden folgende Punkte, wobei deren Abstimmung wichtig ist – meistens eine Fahrt zwischen Scylla und Charybdis.

 

1. Herausarbeitung und Formulierung des Ziels.

In der E9 Efficacy Guideline, zu finden z.B. auf www.ich.org/products/guidelines.html, wird unterschieden u.a. zwischen „trials to show superiority“, „trials to show equivalence or non-inferiority“ und „trials to show dose-response relationship“. Eine geeignete Auswertungsmethode vorausgesetzt, kann man zwischen den beiden erstgenannten Vergleichen wechseln.

 

2. Die Wahl des primären Endpunkts.

Oftmals ist es schwierig, einen einzelnen primären Endpunkt anzugeben. Hier können Auswertungsmethoden wie Bayessche Statistik, andere Endpunkte wie Lebensqualität, oder die Umformulierung des Studienziels in eine gesundheitsökonomische Frage helfen. Wird der primäre Endpunkt aus rein klinischer Perspektive beurteilt, können Ineffizienz und Messfehler problematisch werden. Fraglich ist die Kategorisierung kontinuierlicher Endpunkte, weil dadurch der benötigte Stichprobenumfang stark ansteigen kann. Zudem lässt man sich bei Kategorisierung auf einen Messfehler von 100% ein.

 

3. Das Design.

Baseline-Werte des primären Endpunktes und andere für den primären Endpunkt relevante Faktoren, die vor der Randomisierung erhoben wurden, steigern die Effizienz, wenn angemessen analysiert wird. Stratifizierung nach relevanten Faktoren (z.B. Geschlecht, Schwere der Erkrankung), Besonderheiten des multizentrischen Ansatzes und Wahl wichtiger Subgruppen (z.B. Altersgruppen) sind ebenfalls im Design zu bedenken.

 

4. Die geplante Auswertungsmethode.

Die Auswertung sollte unter Einbeziehung des vorhandenen Fachwissens geplant und den Guidelines entsprechend festgelegt werden, bis hin zu Tabellen und Grafiken. Statistiker verfügen über zahlreiche Möglichkeiten zur Modellierung des Fachwissens, z.B. bei der Ersetzung fehlender Werte, wodurch die vorhandenen Daten effizienter als bei der üblichen Beschränkung auf den vollständigen Datensatz ausgenutzt werden. Die primäre Analyse sollte hinreichend robust sein und bestimmt:

 

5. Die Stichprobenkalkulation.

Wichtig ist hier, dass ein klinisch relevanter Unterschied aufgrund von Vorversuchen oder der Literatur postuliert wird. Dennoch erfordert die Stichprobenkalkulation Annahmen, die in der Regel erst überprüft werden können, wenn die Daten vorliegen. So sollte eine Korrektur der Stichprobenkalkulationen etwa zur Hälfte der Studie vorgenommen werden. Für Zwischenauswertungen empfiehlt sich die Bayessche Statistik.

 

6. Auswertung.

Im Idealfall kommen aufgrund der geplanten Auswertungsmethode bzw. des statistischen Analyseplans zwei unabhängige Auswertungsteams auf die gleichen Ergebnisse.