Unter dem früheren Institutsdirektor Prof. Dr. Ivo Steinmetz wurde Grundlagenforschung vorrangig zum gram-negativen Bodenbakterium Burkholderia pseudomallei, dem Erreger der Melioidose, einer schweren Infektionskrankheit der Tropen und Subtropen, betrieben; einige Arbeiten werden noch fortgeführt (Dr. C. Kohler). In den bekannten Endemiegebieten gehört die Pneumonie und schwere Sepsis zu den häufigsten klinischen Präsentationen. B. pseudomallei kann sich im Zytosol der Wirtszelle replizieren und dort eine gerichtete Aktinpolymerisation und Zellfusionen induzieren, die zur direkten Ausbreitung von Zelle zu Zelle führen. Diese Eigenschaften sowie das extrem breite Wirtsspektrum haben B. pseudomallei zu einem infektionsbiologischen Modellorganismus gemacht.
Die Projekte der Grundlagenforschung lagen in den Bereichen "Virulenzmechanismen von B. pseudomallei", "Ökologie von B. pseudomallei" sowie im Bereich "Immunabwehrmechanismen". Eine Förderung dieser Projekte erfolgte u.a. durch:
DFG-Graduiertenkolleg 1870 Bacterial Respiratory Infections Common and Specific Mechanisms of Pathogen Adaptation and Immune Defence
African Melioidosis Network (AMENET) mit europäischen und afrikanischen Partnern
RENOMAB Research Network on Melioidosis and Burkholderia pseudomallei
Pathogene Bakterien unterscheiden sich von apathogenen Bakterien durch die Anwesenheit von Virulenzgenen und deren Genprodukten, den sogenannten Virulenzfaktoren. Das Arsenal an Virulenzfaktoren eines pathogenen Bakteriums und deren Expression in den verschiedenen Phasen des Infektionsprozesses ist für die Vermehrung des Pathogens im Wirt und für das Entkommen der Immunabwehr von Bedeutung. Wir verfolgen die Identifizierung von bisher unbekannten B. pseudomallei-Virulenzfaktoren, deren Regulation und die Charakterisierung der zugrunde liegenden Virulenzmechanismen. In diesem Kontext untersuchen wir u. a. die Bedeutung von Komponenten und Effektorproteinen von B. pseudomallei-Sekretionssystemen für den intrazellulären Infektionszyklus. Hier interessiert uns besonders die Identifizierung von B. pseudomallei-Faktoren, die zur Aktivierung von zytosolischen Proteinkomplexen (Inflammasomen) in Wirtszellen führen.
B. pseudomallei Metabolismus und Virulenz
Der Wechsel zwischen extra- und intrazellulärer Lebensweise von B. pseudomallei ist nicht nur mit einer unterschiedlichen Expression von Virulenzfaktoren verbunden, sondern erfordert auch die Anpassung des bakteriellen Metabolismus an das jeweilige Habitat. Habitat-spezifische Stoffwechselwege wurden bisher bei B. pseudomallei wenig untersucht. Dies gilt auch für einen möglichen Zusammenhang bzw. eine mögliche gemeinsame Regulation von Virulenzgenen und Stoffwechselwegen. Durch die Analyse der bevorzugten Verwertung und Sekretion von Substanzen durch B. pseudomallei in Kombination mit genomweiten Expressionsanalysen wollen wir einen möglichen Zusammenhang zwischen Virulenz und Metabolismus aufklären. Diese Arbeiten beinhalten auch Untersuchungen zur Bedeutung von hypoxischen und anaeroben Bedingungen für die Virulenz von B. pseudomallei.
Infektionen mit B. pseudomallei werden durch Umweltkontakt mit dem Erreger erworben. Es ist weitgehend unklar, welche Umweltfaktoren das Vorkommen von B. pseudomallei begünstigen und welchen Einfluss das Umwelthabitat auf die Virulenz dieses Pathogens hat. Wir weisen in unseren Arbeiten mit Hilfe von molekularen und kulturellen Methoden B. pseudomallei in unterschiedlichen Umwelthabitaten in Asien und Afrika nach und versuchen Umweltfaktoren zu identifizieren, die mit der Anwesenheit von B. pseudomallei korrelieren und möglicherweise auch für den Beginn des Infektionsprozesses von Bedeutung sind.
Inflammasomaktivierung und Caspasen-Signalling
Die intrazelluläre Erkennung von konservierten mikrobiellen Strukturen ist eine wichtige Eigenschaft des angeborenen Immunsystems und für den Verlauf einer Vielzahl von Infektionen von entscheidender Bedeutung. Wir untersuchen in B. pseudomallei-infizierten Makrophagen die Rolle von verschiedenen zytosolischen Proteinkomplexen (Inflammasomen) bei der Erkennung von B. pseudomallei und der anschließenden Aktivierung von bestimmten Cysteinproteasen (Caspasen). Die Rolle dieser Enzyme für die Induktion von Zelltodmechanismen und Entzündungsreaktionen bei Infektion ist ein besonderer Fokus.
Anti-oxidative Proteine
Infektionen sind häufig durch oxidativen Stress gekennzeichnet, der das Resultat eines Ungleichgewichtes zwischen der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und anti-oxidativen Schutzmechanismen darstellt. In laufenden Projekten beschäftigen wir uns mit der Rolle von anti-oxidativen Proteinen (Peroxiredoxinen, Hämoxygenasen) bei der zellulären Abwehr bakterieller Infektionen. Diese Proteine sind an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie z. B. der Zellproliferation und Zelldifferenzierung, beteiligt. Ihre Rolle bei Infektionsprozessen ist wenig untersucht. Wir wollen mit unseren Arbeiten klären, über welche molekularen Mechanismen die Änderung der Genexpression von anti-oxidativen Proteinen vermittelt wird, inwieweit sie einen Schutzmechanismus bei Infektionen darstellen bzw. ob Interaktionen mit anderen Immunabwehrmechanismen bestehen.
Auch mehr als 100 Jahre nach der Entdeckung von B. pseudomallei ist die weltweite Verbreitung dieses Erregers und der dazugehörenden Erkrankung immer noch unklar. Im Rahmen des BMBF-geförderten Verbundprojektes RENOMAB (Research Network on Melioidosis and Burkholderia pseudomallei) bauen wir in enger Zusammenarbeit mit vietnamesischen Kollegen ein diagnostisches Melioidose-Netzwerk in Vietnam auf. Dieses interdisziplinäre Projekt hat u. a. zum Ziel, das Risiko von Erkrankungen für die Bevölkerung durch die Kartierung der Verbreitung von B. pseudomallei in der Umwelt zu erfassen, die Inzidenz und Prävalenz von Melioidose bei Mensch und Tier zu bestimmen und Strategien für eine frühe Diagnose sowie für Präventivmaßnahmen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang versuchen wir durch die Entwicklung von neuen serologischen und molekularen Verfahren, die etablierte Labordiagnostik weiter zu verbessern.
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