Schematisch vereinfachte Darstellung des Ubiquitin-Proteasom-Wegs. Ubiquitin wird, katalysiert durch die sequenzielle Aktivität dreier Enzym-Komplexe (E1-aktivierendes Enzym, E2-konjungierendes Enzym und E3-Ligase), kovalent an ein Zielprotein gebunden. Das ubiquitinierte Protein wird vom Proteasom bzw. Immunoproteasom erkannt und degradiert. Die entstandenen Peptide werden entweder weiter abgebaut oder durch Antigenpeptid-Transporter (TAPs) in das Endoplasmatische Retikulum überführt, wo eine weitere Prozessierung mittels Aminopeptidasen stattfindet und die Peptide schließlich durch MHC-Klasse I Moleküle an der Zelloberfläche zytotoxischen T Zellen präsentiert werden.
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Ziel unserer Forschung ist es, innovative Erkenntnisse im Zusammenspiel zwischen Immun- und Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) als Grundlage für translationale, therapeutische Ansätze bei viralen und bakteriellen Infektionen sowie maligner Entartung zu gewinnen.
Das UPS ist für den Abbau des Großteils körpereigener und pathogener Proteine verantwortlich. Dabei werden nicht nur fehlgefaltete oder beschädigte Proteine abgebaut, sondern auch solche mit regulatorischer Funktion freigesetzt bzw. es werden aktivierende Proteine degradiert, sobald diese ihre Funktion erfüllt haben. Diese die Zellaktivität modulierende Eigenschaft macht das Ubiquitin-Proteasom-System zu einem wichtigen Forschungsgegenstand, insbesondere im Zusammenhang mit Mechanismen der Signaltransduktion bei unterschiedlichen Immun- und Tumorerkrankungen sowie Infektionen.
Zum Abbau designierte Proteine werden zunächst ubiquitiniert. Dieser Mechanismus wird durch einen enzymatischen Prozess in drei Schritten katalysiert. Das E1 Enzym aktiviert Ubiquitin, das auf ein E2 Enzym übertragen wird. Spezifische E3-Ligasen (mehr als 600 E3s sind bekannt) verbinden Ubiquitin schließlich mit dem Zielprotein. Einer unserer Forschungsschwerpunkte liegt hierbei auf der Identifizierung dieser Spezifität in Verbindung mit unterschiedlichen infektiösen (wie z.B. Influenza und S. pneumoniae Einzel- bzw. Ko-Infektion) und inflammatorischen Prozessen.
Das so ubiquitinierte Substrat wird von einem Proteinkomplex, dem Proteasom, erkannt und durch dessen Protease-Aktivität degradiert. Im Verlauf von entzündlichen Prozessen oder Infektionen werden Typ I und II Interferone freigesetzt, die die Synthese einer Isoform des Standard-Proteasoms induzieren, des sog. Immunoproteasoms. Die Charakterisierung dieser Sonderform bei unterschiedlichen pathophysiologischen Veränderungen ist ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeiten.
Neben der Aufrechterhaltung der zellinternen Proteinhomöostase, generiert das UPS auch Epitope für die MHC-Klasse-I Antigenpräsentation. In diesem Prozess werden u.a. degradierte Pathogenbestandteile mittels TAP1/TAP2 Transporter in das Endoplasmatische Retikulum überführt, durch Aminopeptidasen wie ERAP1/2 am N-terminus prozessiert und später zytotoxischen T Lymphozyten (ZTL) zusammen mit MHC-Klasse-I Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert. Die Identifizierung und Analyse der Häufigkeit präsentierter pathogen-relevanter Epitope/Peptide (insbesondere von Influenza A und Hepatitis C Virus) bilden den dritten Schwerpunkt unserer Forschung und dienen als Ansatz für die Entwicklung innovativer Therapien bzw. der Krankheitsprävention.
