AG Prof. Dr. Lendeckel

Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe bildet die Aufklärung der Funktion der Ectopeptidase Membran-Alanyl-Aminopeptidase (EC3.4.11.2, CD13, APN) für die Pathogenese kardiovaskulärer, Autoimmun- bzw. entzündlicher Erkrankungen, Diabetes und Tumoren. Prioritäre Zielsetzung aktueller Projekte ist dabei die Aufklärung der molekularen Mechanismen, welche den aus dem „knock-out“ bzw. der pharmakologischen Hemmung von APN/CD13 resultierenden Effekten zugrunde liegen. Diese Effekte beinhalten u.a.:

• Anti-inflammatorische, immunmodulatorische Wirkung (z.B. bei Autoimmunerkrankungen)

• Dysregulation von Komponenten des Wnt-Signalweges

• Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums (Überwindung der Resistenz gegenüber Chemotherapeutika, Wirkung auf Tumorstammzellen)

• Modulation von Proliferation und Differenzierung von Immun-, Tumor-, Progenitor-Zellen)

• Verschiebung der Makrophagen/Microglia-Differenzierung von M1 nach M2

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist in vielschichtiger Weise mit der Glukose-Homöostase assoziiert. Die Aktivierung des RAS und die daraus resultierenden erhöhten Plasma-Konzentrationen von AngII bewirken Insulinresistenz in Muskel und Fettgewebe. Neben der Induktion von Insulinresistenz ist die die Wirkung erhöhter AngII-Spiegel auch mit der Beeinträchtigung der β-Zell-Funktion und damit der adäquaten Produktion/Sekretion von Insulin verbunden. Benefizielle Wirkungen der alternativen RAS-Achse ACE2/Ang-(1-7)/Mas in Hinblick auf die Glukose-Homöostase sind beschrieben, betreffen aber vor allem die Verbesserung der Insulin-Sensitivität und damit der Glukoseaufnahme im peripheren Gewebe (Muskel, Fettgewebe). Wir konnten bereits zeigen, dass Ang-(1-7) auch die Glucose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) verstärkt (). Im Rahmen eines durch die DFG geförderten Projektes (Le/13-1) sollen nunmehr die verantwortlichen Rezeptoren (Mas und/oder MrgD) identifiziert werden und darüber hinaus soll untersucht werden, inwieweit Ang-(1-7) und/oder verwandte Agonisten eine neue und viel versprechende Strategie zur Behandlung des Diabetes mellitus darstellen, indem sie neben der Verbesserung der peripheren Insulinresistenz auch die β-Zell-assoziierte Funktion, namentlich die adäquate GSIS, wieder herstellen kann, indem die Regeneration funktionsfähiger β-Zellen stimuliert wird.

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