Forschungsschwerpunkte

Die Forschungsschwerpunkte am Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie sind in die fakultätsübergreifenden Schwerpunkte "Infektion und Entzündung", "Herz und Kreislauf" sowie "Abdominelle und Stoffwechselerkrankungen" im Bereich der Molekularen Medizin eingebettet.

Dabei wird vor allem die Redox-, Proteostase- und Immunkontrolle von Zellfunktionen unter physiologischen und pathologischen Gesichtspunkten im Bereich dieser Schwerpunkte bearbeitet. Pathologische Situationen sind dabei Proteinopathien, Herz- Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder Tumorerkrankungen.

Projekte des Institutes werden von der DFG, der Fritz-Thyssen-Stiftung und verschiedenen Landesinitiativen gefördert.

AG Prof. Dr. Krüger

Proteostasekontrolle durch das Ubiquitin-Proteasomen-System

Forschungsfocus der AG Krüger ist die Regulation der Proteostase über das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) im physiologischen und pathologischen Kontext. Dabei liegt das Interesse vor allen darin, Störungen von proteostatischen Mechanismen an der Schnittstelle zwischen Immunantwort und oxidativem Stress aufzuklären. Das UPS stellt das wichtigste nichtlysosomale, zelluläre Proteindegradationssystem dar, welches das sensible Gleichgewicht von Proteinsynthese, -qualitätskontrolle und -abbau gewährleistet und die Verfügbarkeit vieler Signalmoleküle für zelluläre Mechanismen kontrolliert. Dieses Gleichgewicht wird in Säugerzellen vor allem durch oxidativen Stress gestört, was das UPS als direkten Bestandteil der antioxidativen Abwehr einer Zelle definiert. Das trifft auch für Proteine des sekretorischen Weges zu, die über den ER-abhängigen Degradationsweg (ERAD) proteasomal abgebaut werden. Durch die Generierung antigener Peptide aus zellulären oder Virusproteinen, die auf MHC Klasse I Molekülen cytotoxischen T-Zellen präsentiert werden, ist das UPS eine wichtige Komponente der adaptiven Immunantwort. Gleichzeitig wird das UPS in der angeborenen Immunantwort für die Beseitigung von oxidativ geschädigten Proteinen gebraucht, um Zell- und Gewebeschäden zu vermeiden.

Wir betreiben Grundlagenforschung in medizinischer Biochemie, Pathobiochemie und molekularer Medizin mit translationalen Aspekten und interdisziplinärer Ausrichtung, um die Pathomechanismen von Krankheiten besser zu verstehen, die mit gestörter Proteostase einhergehen wie (auto)inflammatorische Erkrankungen, Tumorerkrankungen, Infektionserkrankungen und Neurodegeneration. Die Arbeiten werden von der DFG und der Thyssen-Stiftung gefördert.

 

References

  • Seifert et al. Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-induced oxidative stress. Cell 142, 613-624. (2010)
  • Steffen et al. Proteasomal degradation is transcriptionally controlled by TCF11 via an ERAD dependent feedback loop. Mol Cell 40(1):147-58. (2010)
  • Kriegenburg, et al. Redox control of proteasomal function: From molecular mechanisms to functional significance. Antioxid Redox Signal. 15(8):2265-99. (2011)
  • Krüger and Kloetzel. Immunoproteasomes at the interface of innate and adaptive immune responses: two faces of one enzyme. Curr Opin Immunol. 24 (1): 77-83 (2012)
  • Brehm et al. Additive loss-of-function proteasome subunit mutations in CANDLE/PRAAS patients promote type I IFN production, J Clin Invest. 125(11): 4196-211 (2015)
  • Brehm and Krüger. Dysfunction in protein clearance by the proteasome: impact on autoinflammatory diseases, Seminars in Immunopathology 37(4):323-33. (2015)
  • Sotzny et al. TCF11/Nrf1-mediated induction of proteasome expression prevents cytotoxicity by Rotenone. Antioxid Redox Signal. 25(16):870-885 (2016)
  • Ebstein und Krüger. Regulation der Proteostase – ein Fokus auf das Ubiquitin-Proteasomen-System. Biospektrum 04/17:379-383

AG Prof. Dr. Lendeckel

Die Rolle von Cardiolipin bzw. Tafazzin für Zellproliferation und -funktion

Das mitochondriale Phospholipid Cardiolipin (CL) beeinflusst die mitochondriale Biogenese, Morphologie/Struktur sowie Funktion. Jüngere Daten assoziieren die CL-Komposition mit der Proliferation von T-Lymphozyten.

Tafazzin ist eine Acyltransferase mit herausragender Bedeutung im CL-Remodeling, die damit die mitochondriale Respiration/ATP-Produktion (OXPHOS) sowie die mitochondriale Entstehung/Freisetzung von ROS maßgeblich beeinflusst. Mutationen im Tafazzin-kodierenden Gen, TAZ, sind Ursache der schweren X-chromosomal vererbten genetischen Erkrankung, des BARTH-Syndroms (BTHS). Dieses ist wegen z.T. erheblicher Einschränkungen von mitochondrialer Atmungskette und OXPHOS mit muskulären Phänotypen (u.a. dilatative Kardiomyopathie) assoziiert.

Die genetische Manipulation der TAZ-Expression bedingt neben den erwarteten Veränderungen der CL-Komposition und OXPHOS jedoch auch substantielle Veränderungen von mitochondrialer Struktur, Membran-Fluidität und Größenverteilung sowie der Proliferation und Genexpression.

Welchen Beitrag die Einschränkung des CL-Remodelings für die aus dem “knock-down” bzw. “knock-out” von TAZ resultierende Hemmung der Zellproliferation leistet, ist derzeit nicht bekannt. Durch den „knock-down“ von TAZ hervorgerufene Veränderungen der CL-Komposition hemmen die Proliferation von C6 Gliomzellen. Dagegen bewirken ähnliche Veränderungen, wenn sie durch den „knock-down“ der CL-Synthase verursacht sind, keine Hemmung der Proliferation. Diese Beobachtung führt zu der Hypothese, dass TAZ unabhängig von seiner Funktion im CL-Remodeling zelluläre Funktionen und insbesondere die Proliferation, regulieren kann. Die Verifizierung dieser Hypothese und die Aufklärung der verantwortlichen Mechanismen (insbesondere die Bestimmung der Rolle von ROS, redox-regulierten Signalwegen und des Metabolismus) sind aktuelle und zentrale Fragestellungen, die im Teilprojekt C2 des GRK1947/1 BiOx interdisziplinär und projektübergreifend bearbeitet werden.

Publikationen

  1. Ohliga T, Lea DV, Gardemann A, Wolke C, Gürtler S, Peter D, Schild L, Lendeckel U. Effects of siRNA-dependent knock-down of cardiolipin synthase and tafazzin on mitochondria and proliferation of glioma cells. BBA - Molecular and Cell Biology of Lipids, 2018 accepted
  2. Schild L, Mürke E, Stoll S, Lendeckel U, Reinhold D. The mitochondrial phospholipid cardiolipin is involved in the regulation of T-cell proliferation. BBA - Molecular and Cell Biology of Lipids, 2016;1861:748-754.
  3. Zander S, Hermes M, Gröning A, Vollmer D, Helm C, Scholz F, Lendeckel U, Schild L. Membrane fluidity of tetramyristoyl cardiolipin (TMCL) liposomes studied by chronoamperometric monitoring of their adhesion and spreading at the surface of a mercury electrode. Journal of Solid State Electrochemistry, 2012;16:2391-2397.

ResearcherID Uwe Lendeckel:

Molekulare Mechanismen

Molekulare Mechanismen des atrialen, strukturellen Remodelings bei Vorhofflimmern unter Berücksichtigung kardiovaskulärer Risikofaktoren

Vorhofflimmern (AF) führt zu morphologischen Alterationen des Vorhofgewebes (strukturelles Remodeling), die sich zellulär (Hypertrophie, atriale Adipositas), aber auch an der Interzellularsubstanz (interstitielle Fibrosierung, Amyloidose) manifestieren. Diese Veränderungen beeinflussen neben den elektrophysiologischen auch die mechanischen Funktionen der Herzvorhöfe. Schon kurze Episoden von AF bewirken darüber hinaus eine Aktivierung des atrialen Endokards sowie des Endothels (endokardiales/endotheliales Remodeling). Eine zentrale pathogenetische Bedeutung kommt dabei der Dysregulation des lokalen Renin-Angiotensin-Systems zu. Eine verstärkte Bildung von Angiotensin II (AngII) und die Angiotensin II-Rezeptor Typ I (AT1R)-vermittelte Signaltransduktion, einschließlich der Initiierung von oxidativem Stress, wurden als wesentliche Ursachen für Entstehung und Progression von AF erkannt. Jüngste Daten zeigen, dass diesem klassischen RAS (ACE/AngII/AT1R) auch eine lokale protektive kardiale Achse des RAS (ACE2/Ang-(1-7)/Mas) entgegenwirken kann. Der Beitrag dieser RAS-Achsen zum atrialen Remodeling und insbesondere auch für die Differenzierung von epicardium-derived  progenitor cells (EPDCs) zu atrialen Adipozyten und Fibroblasten wird aktuell in der Arbeitsgruppe Lendeckel/Wolke untersucht. 

Publikationen

  1. Haemers P, Hamdi H, Guedj K, Suffee N, Farahmandx P, Popovic N, Claus P, LePrince P, Nicoletti A, Jalife J, Wolke C, Lendeckel U, Jaïs P, Willems R, Hatem S.; Atrial fibrillation is associated with the fibrotic remodeling of adipose tissue in the subepicardium of human and sheep atria. Eur Heart J. 2017 Jan 1;38(1):53-61
  2. Wolke C, Teumer A, Endlich K, Endlich N, Rettig R, Stracke S, Fiene B, Aymanns S, Felix SB, Hannemann A, Lendeckel U.; Serum Protease Activity in Chronic Kidney Disease Patients ˗ The GANI_MED Renal Cohort. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(5):554-563.
  3. Lendeckel U and Wolke C.; Structuring (right) atrial fibrillation: location matters. Europace 2017, in press
  4. Bukowska A, Spiller L, Wolke C, Lendeckel U, Weinert S, Hoffmann J, Bornfleth P, Kutschka I, Gardemann A, Isermann B, and Goette A.; Protective regulation of the ACE2/ACE gene expression by oestrogen in human atrial tissue from elderly men. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(14):1412-1423.
  5. Chilukoti RK, Giese A, Malenke W, Homuth G, Bukowska A, Goette A, Felix SB, Kanaan J, Wollert HG, Evert K, Verheule S, Jais P, Hatem SN, Lendeckel U, Wolke C.; Atrial fibrillation and rapid acute pacing regulate adipocyte/adipositas-related gene expression in the atria. Int J Cardiol. 2015;187:604-13.
  6. Wolke C, Bukowska A, Goette A, Lendeckel U.; Redox control of cardiac remodeling in atrial fibrillation. Biochim Biophys Acta. 2015;1850(8):1555-65.

ResearcherID Uwe Lendeckel:

Die Rolle der Membran-Alanyl-Aminopeptidase (CD13/APN) in Immunfunktion und Krankheit

Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe bildet die Aufklärung der Funktion der Ectopeptidase Membran-Alanyl-Aminopeptidase (EC3.4.11.2, CD13, APN) für die Pathogenese kardiovaskulärer, Autoimmun- bzw. entzündlicher Erkrankungen und Diabetes. Prioritäre Zielsetzung aktueller Projekte ist dabei die Aufklärung der molekularen Mechanismen, welche den aus dem „knock-out“ bzw. der pharmakologischen Hemmung von APN/CD13 resultierenden Effekten zugrunde liegen. Diese Effekte beinhalten u.a.:

  • Anti-inflammatorische, immunmodulatorische Wirkung (z.B. bei Autoimmunerkrankungen)
  • Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums
  • Modulation von Proliferation und Differenzierung von Immun-, Tumor-, Progenitor-Zellen)
  • Modulation der Cardiolipin-Komposition und mitochondrialen Funktion einschl. der Produktion von reaktiven-Sauerstoff-Spezies (ROS)
  • Regulation der Funktion (Glukose-stimulierte Insulinsekretion) von β-Zellen der Langerhans’schen Insel des Pankreas und Regulation der β-Zell-Masse (Insel-Regeneration)

Publikationen

  1. Sahr A, Wolke C, Maczewsky J, Krippeit-Drews P, Tetzner A, Drews G, Venz S, Gürtler S, van den Brandt J, Berg S, Döring P, Dombrowski F, Walther T, Lendeckel U.; The Angiotensin-(1-7)/Mas axis improves pancreatic β-cell function in vitro and in vivo. Endocrinology. 2016;157(12):4677-4690.
  2. Bank U, Tadje J, Täger M, Wolke C, Bukowska A, Ittenson A, Reinhold D, Helmuth M, Ansorge S, Shakespeare A, Vieth M, Malfertheiner P, Naumann M, Lendeckel U. ; Inhibition of alanyl-aminopeptidase on CD4+CD25+ regulatory T-cells enhances expression of FoxP3 and TGF-beta1 and ameliorates acute colitis in mice. Int J Mol Med. 2007;20(4):483-92.
  3. Ansorge S, Bank U, Heimburg A, Helmuth M, Koch G, Tadje J, Lendeckel U, Wolke C, Neubert K, Faust J, Fuchs P, Reinhold D, Thielitz A, Täger M.; Recent insights into the role of dipeptidyl aminopeptidase IV (DPIV) and aminopeptidase N (APN) families in immune functions. Clin Chem Lab Med. 2009;47(3):253-61.
  4. Reinhold D, Bank U, Täger M, Ansorge S, Wrenger S, Thielitz A, Lendeckel U, Faust J, Neubert K, Brocke S.; DP IV/CD26, APN/CD13 and related enzymes as regulators of T cell immunity: implications for experimental encephalomyelitis and multiple sclerosis. Front Biosci. 2008;13:2356-63.
  5. Thielitz A, Vetter R, Lendeckel U, Wrenger S, Hashimoto Y, Ansorge S, Gollnick H, and Reinhold D.; Identification of extra- and intracellular alanyl aminopeptidases as new targets to modulate keratinocyte growth and differentiation. Biochemical and Biophysical Research Communications, 321(4), 795-801, 2004
  6. Röcken Ch, Carl-McGrath S, Gräntzdörffer I, Mantke R, Roessner A, and Lendeckel U.; Ectopeptidases are differentially expressed in hepatocellular carcinomas. International Journal of Oncology 24(3), 487-495, 2004
  7. Firla B, Arndt M, Täger M, Frank K, Thiel U, Ansorge S, Lendeckel U.; Extracellular cysteines define ectopeptidase (alanyl aminopeptidase, CD13) expression and function. Free Radical Biology & Medicine 32 (7), 584-595, 2002

ResearcherID Uwe Lendeckel:

AG Dr. rer.nat. habil. Lillig

Redoxkontrolle von Zellfunktionen

Die reversible Oxidation und Reduktion von Proteinthiolgruppen ist ein essentieller Signaltransduktionsmechanismus. Die Enzyme der Thioredoxin-(Trx-)Familie katalysieren Thiol-Disulfid-Austauschreaktionen und sind damit entscheidende Bestandteile für die Regulation durch solche sogenannten Thiolschalter. Trx-Proteine zeigen eine breite, aber sehr ausgeprägte Substratspezifität – eine unabdingbare Voraussetzung für die Regulation von Redoxschaltern. Die Schwerpunkte unserer Arbeiten sind: (1.) die Identifizierung von physiologisch/pathologisch relevanten Redoxschaltern, die die biologische Aktivität von Proteinen steuern, (2.) die Mechanismen, wie diese Schalter geschaltet werden und dann die Aktivität der Proteine steuern und (3.) die molekularen Grundlagen der Substrat- und Reaktionsspezifität der Proteine der Thioredoxin-Familie.

Weitere Informationen auf der homepage: http://www.lillig.de

Aktuelle Übersichtsartikel

  1. Berndt C, Lillig CH. Glutathione, Glutaredoxins, and Iron. Antioxid Redox Signal. 27: 1235-1251 (2017)
  2. Gellert, M., Hanschmann, E.M., Lepka, K., Berndt, C., and Lillig, C.H. Redox regulation of cytoskeletal dynamics during differentiation and de-differentiation. Biochim. Biophys. Acta - Gen. Sub. 1850: 1575-158 (2015)
  3. Berndt, C., Lillig, C.H., Flohe , L. Redox regulation by glutathione needs enzymes. Front. Pharmacol. 5: 168 (2014)
  4. Hanschmann, E.M., Godoy, J.R., Berndt, C., Hudemann, C., and Lillig, C.H. Thioredoxins, glutaredoxins, and peroxiredoxins - molecular mechanisms and health significance: from cofactors to antioxidants to redox signaling. Antioxid. Redox Signal. 19: 1539-1605 (2013)

AG PD Dr. Schlosser

Immunogenität und Biokompatibilität medizinischer Implantatmaterialien

PD Dr. Michael Schlosser, PD Dr. Andreas Hoene (Klinik für Chirurgie), PD Dr. Maciej Patrzyk (Klinik für Chirurgie), Dr. Silke Lucke, Dr. Uwe Walschus, Kirsten Kesselring

Die Verträglichkeit von Implantatmaterialien im Körper ist von entscheidender Bedeutung für die langfristige Funktion des Implantats. Neben der Zytotoxizität, der Gewebekompatibilität, der Karzinogenität und der Thrombogenität kommt dabei der Immunogenität und der Entzündungsreaktion eine zentrale Rolle zu. Abweichend vom normalen Verlauf der Wundheilungsreaktion bleibt in der Regel über die gesamte Verweildauer des Implantats im Körper eine chronische Entzündung bestehen. Deren Endphase wird als Fremdkörperreaktion bezeichnet und ist durch das persistente Vorhandensein von Makrophagen und mehrkernigen Fremdkörperriesenzellen sowie Lymphozyten im Periimplantgewebe gekennzeichnet.

Die Immunogenität von Implantatmaterialien wurde bisher als Teil der Bewertung von deren Biokompatibilität nur wenig untersucht. Ausgehend von frühen Untersuchungen zur Bildung von Antikörpern gegen polymere Biosensormembranen lag der Fokus der Arbeitsgruppe zunächst im Rahmen mehrerer DFG- und BMFT-Projekte auf dem Nachweis von spezifischen Antikörpern gegen die Polymer-Matrix und die Imprägnierung von Gefäßprothesen. Darüber wurde für Gefäßprothesen die Assoziation der Antikörperantwort und der Prothesenkonstruktion mit den lokalen Gewebereaktionen analysiert.

Aufbauend auf diesen Arbeiten war die Arbeitsgruppe ab 2005 mit In-vivo-Untersuchungen zu akuten und chronischen lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen gegen verschiedene Implantatmaterialien an mehreren EU-, Bundes- und Landes-geförderten Verbundprojekten beteiligt. Zu den dabei untersuchten Materialien zählten unter anderem Calciumphosphat, Titan und Titan-Legierungen, Polylactid sowie Kollagen, deren Oberfläche mit verschiedenen physiko-chemischen Verfahren modifiziert beziehungsweise beschichtet wurde. Dies umfasste beispielsweise Niedertemperaturplasma-Prozesse zur Erzeugung von Oberflächen mit zell-adhäsiven, anti-adhäsiven und anti-bakteriellen Eigenschaften, kovalente und nicht-kovalente Beschichtungen mit Membranlipiden sowie elektrochemische Verfahren zur Erzeugung von osteoinduktiven/ osteokonduktiven Calciumphosphat-Schichten.

Perspektivisches Ziel ist es, die Eignung systemischer Parameter der Immunogenität wie den Nachweis einer materialspezifischen Antikörperantwort und Veränderungen des Serumprofils pro- und anti-inflammatorischer Zytokine als mögliche diagnostische und prognostische Marker in der Verlaufskontrolle nach Implantation sowie als neue Methoden zur Testung der Biokompatibilität von neuen oder modifizierten Implantatmaterialien zu untersuchen.

 

Publikationen

  • Zippel R, Wilhelm L, Hoene A, Walschus U Ueberrueck T, Schlosser M. Local tissue reaction and differentiation of the prosthesis-specific antibody response following functional implantation of vascular grafts in pigs. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 85 (2008) 334-342.
  • Walschus U, Hoene A, Neumann HG, Wilhelm L, Lucke S, Lüthen F, Rychly J, Schlosser M. Morphometric immunohistochemical examination of the inflammatory tissue reaction after implantation of calcium phosphate-coated titanium plates in rats. Acta Biomater 5 (2009) 776-684.
  • Patrzyk M, Hoene A, Jarchow R, Wilhelm L, Walschus U, Zippel R, Schlosser M. Time course of fibronectin in the peri-implant tissue and neointima formation after functional implantation of polyester-based vascular prostheses with different porosity in pigs. Biomed Mater 5 (2010) ID 055003.
  • Hoene A, Walschus U, Patrzyk M, Finke B, Lucke S, Nebe B, Schroeder K, Ohl A, Schlosser M. In vivo investigation of the inflammatory response against allylamine plasma polymer coated titanium implants in a rat model. Acta Biomater 6 (2010) 676-683.
  • Kochanowski A, Hoene A, Patrzyk M, Walschus U, Finke B, Luthringer B, Feyerabend F, Willumeit R, Lucke S, Schlosser M. Examination of the inflammatory response following implantation of titanium plates coated with phospholipids in rats. J Mater Sci Mater Med 22 (2011) 1015-1026.
  • Walschus U, Hoene A, Patrzyk M, Finke B, Polak M, Lucke S, Nebe B, Schroeder K, Podbielski A, Wilhelm L, Schlosser M. Serum profile of pro- and anti-inflammatory cytokines in rats following implantation of low-temperature plasma-modified titanium plates. J Mater Sci Mater Med 23 (2012) 1299-1307.
  • Hoene A, Patrzyk M, Walschus U, Straňák V, Hippler R, Testrich H, Meichsner J, Finke B, Rebl H, Nebe B, Zietz C, Bader R, Podbielski A, Schlosser M. In vivo examination of the local inflammatory response after implantation of Ti6Al4V samples with a combined low-temperature plasma treatment using pulsed magnetron sputtering of copper and plasma-polymerized ethylenediamine. J Mater Sci Mater Med 24 (2013) 761-771.
  • Lucke A, Hoene A, Walschus U, Kob A, Pissarek JW, Schlosser M. Acute and chronic local inflammatory reaction after implantation of different extracellular porcine dermis collagen matrices in rats. Biomed Res Int 15 (2015) ID 938059.
  • Hoene A, Patrzyk M, Walschus U, Finke B, Lucke S, Nebe B, Schröder K, Schlosser M. Systemic IFNγ predicts local implant macrophage response. J Mater Sci Mater Med 26 (2015) ID 131.
  • Walschus U, Hoene A, Patrzyk M, Lucke S, Finke B, Polak M, Lukowski G, Bader R, Zietz C, Podbielski A, Nebe JB, Schlosser M. A cell-adhesive plasma polymerized allylamine coating reduces the in vivo inflammatory response induced by Ti6Al4V modified with plasma immersion ion implantation of copper. J Funct Biomater 8 (2017) ID 30.

Prädiktive Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 1 – Die Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie

PD Dr. Michael Schlosser, Dr. Uwe Walschus, Kirsten Kesselring, Heidrun Kenk, Angelika Kell

Der insulin-abhängige Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) wird verursacht durch eine selektive, autoimmunologische Zerstörung der insulin-produzierenden Betazellen. Bereits viele Jahre vor der klinischen Manifestation sind im Blut der Betroffenen Autoantikörper (AAk) nachweisbar, die gegen betazell-spezifische Antigene, wie Glutamatdecarboxylase GAD65 (GADA), Proteintyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A), Insulin (IAA) und inselzellzytoplasmatische Antigene (ICA) gerichtet sind. Für das Auftreten dieser AAk konnte von verschiedenen Arbeitsgruppen bei erstgradig Verwandten von Patienten eine prognostische Bedeutung hinsichtlich einer Progression zu einem manifesten T1DM gezeigt werden. Diese Probanden weisen zwar ein etwa zehnfach höheres Erkrankungsrisiko als die Allgemeinbevölkerung auf, deren Risiko in Deutschland 0,4% beträgt. Jedoch haben etwa 90% der neu diagnostizierten Patienten keine Verwandten ersten Grades mit T1DM und entstammen somit der gesunden Allgemeinbevölkerung.

Um die prädiktive Wertigkeit der AAk bei Probanden ohne betroffene erstgradige Verwandte zu bestimmen, wurde seit 1995 in der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie in einer gesunden Schulkinderpopulation von ca. 15.000 Schulkindern durch ein kombiniertes AAk-Screening auf GADA, IA-2A, IAA und ICA die Häufigkeit und die Kombinationen dieser AAk in der gesunden Bevölkerung ohne Diabetesheredität untersucht. Diese Analysen ergaben, dass bei Kindern mit multiplen AAk sowie Kindern mit hochtitrigen singulären AAk auch ein hohes genetisches Risiko durch Vorliegen der diabetes-assoziierten HLA-DR- und -DQ-Allele besteht. Eine Analyse der GADA-Epitopspezifität zeigte darüber hinaus, dass sich bei Kindern mit hohem Risiko und Kindern mit Manifestation der Erkrankung das Bindungsmuster dieser AAk dynamisch entwickelt und im zeitlichen Verlauf mehrere Epitope umfasst. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die Affinität der GADA und der IAA bei Kindern mit multiplen AAk und/oder T1DM-Manifestation signifikant erhöht ist gegenüber Kindern mit singulären AAk.

Neben anderen Umwelteinflüssen werden Virusinfektionen als eine mögliche Ursache der Initiation der Beta-Zellzerstörung angesehen. Wir konnten in den Seren von Schulkindern aus der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie mit multiplen AAk und bei T1DM-Patienten zum Zeitpunkt der Manifestation RNA-Sequenzen von Enteroviren nachweisen. Im Langzeitverlauf der Studie ergab eine Auswertung nach 18 Jahren, dass das kumulative T1DM-Risiko beim Vorliegen multipler AAk-Positivität nach zehn Jahren bei 59,7% und nach 18 Jahren bei 75,1% liegt. Es ist somit in der gesunden Allgemeinbevölkerung mit dem Risiko bei erstgradigen Verwandten von Typ-1-Diabetikern vergleichbar. Darauf basierend wäre mit einem kombinierten AAk-Screening auch in der gesunden Allgemeinbevölkerung eine präzise individuelle Risikoabschätzung als Basis für eine mögliche präventive Intervention zur Verhinderung der T1DM-Manifestation bei Risikoprobanden möglich.

Aktuelle Arbeiten in der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie betreffen unter anderen die prognostische Wertigkeit der 2007 neu entdeckten AAk gegen den Zink-Transporter 8 (ZnT8A) sowie einer zusätzlichen Bestimmung von AAk gegen IA-2beta bei IA-2A-positiven Schulkindern.

 

Publikationen

  • Schlosser M, Strebelow M, Wassmuth R, Arnold M-L, Breunig I, Rjasanowski I, Ziegler B, Ziegler M. The Karlsburg Type 1 diabetes risk study of a normal schoolchild population: Association of ß-cell autoantibodies and Human Leucocyte Antigen-DQB1 alleles in antibody-positive individuals. J Clin Endocrinol Metab 87 (2002) 2254-2261.
  • Schlosser M, Banga JP, Madec AM, Binder KA, Strebelow M, Rjasanowski I, Wassmuth R, Gilliam LK, Luo D, Hampe CS. Dynamic changes of GAD65 autoantibody epitope specificities during progression to type 1 diabetes. Diabetologia 48 (2005) 922-930.
  • Schlosser M, Koczwara K, Kenk H, Strebelow M, Rjasanowski I, Wassmuth R, Achenbach P, Ziegler A-G, Bonifacio E. Antibody affinity distinguishes high and low risk insulin autoantibody positive children from the general population. Diabetologia 48 (2005) 1830-1832.
  • Moya-Suri V, Schlosser M, Zimmermann K, Rjasanowski I, Gürtler L, Mentel R. Enterovirus RNA sequences in sera of schoolchildren in the general population and their interaction with Type 1 diabetes associated autoantibodies. Int J Med Microbiol 54 (2005) 879-883.
  • Bender C, Schlosser M, Christen U, Ziegler AG, Achenbach P. GAD autoantibody affinity in schoolchildren from the general population. Diabetologia 57 (2014) 1911-1918.
  • Till AM, Kenk H, Rjasanowski I, Wassmuth R, Walschus U, Kerner W, Schlosser M. Autoantibody-defined risk for Type 1 diabetes mellitus in a general population of schoolchildren: results of the Karlsburg Type 1 Diabetes Risk Study after 18 years. Diabet Med 32 (2015) 1008-1016.

Prädiktive Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 1 – DASP/ IASP: Evaluierung von Assays für diabetes-assoziierte Autoantikörper

PD Dr. Michael Schlosser, Dr. Uwe Walschus, Kirsten Kesselring, Heidrun Kenk, Angelika Kell

In der Arbeitsgruppe Prädiktive Diagnostik wurden zum Nachweis der diabetes-assoziierten AAk verschiedene Immunoassays etabliert und evaluiert. Die dabei entwickelten Radioimmunoassays gehören zu den weltweit sensitivsten Methoden und wurden bisher in allen internationalen Rundversuchen evaluiert. Seit 2002 ist die Arbeitsgruppe Referenzlabor des „Center of Disease Control and Prevention“ (CDC, Atlanta, U.S.A.) und des „Diabetes Autoantibody Standardization Program“ (DASP) der „Immunology of Diabetes Society“ für die Bestimmung von GADA, IA-2A und IAA sowie internationales Referenzlabor der „Eurotransplant International Foundation“ (Leiden, Niederlande) für die Bestimmung von GADA, IA-2A und ICA.

PD Dr. Michael Schlosser gehört zudem seit 2004 dem Antikörperkomitee der „Immunology of Diabetes Society“ an. Das Komitee führt im Rahmen des „Diabetes Autoantibody Standardization Program“ beziehungsweise seit 2012 des „Islet Autoantibody Standardization Program“ (IASP) regelmäßig internationale Ringversuche zur Assay-Evaluierung mit Beteiligung von weltweit mehr als 30 Laboratorien durch und veröffentlicht die Ergebnisse entsprechend.

 

Publikationen

  • Achenbach P, Schlosser M, Williams AJ, Yu L, Mueller PW, Bingley PJ, Bonifacio E. Combined testing of antibody titer and affinity improves insulin autoantibody measurement: Diabetes Antibody Standardization Program. Clin Immunol 122 (2007) 85-90.
  • Törn C, Mueller PW, Schlosser M, Bonifacio E, Bingley PJ & Participating Laboratories. Diabetes Antibody Standardization Program: evaluation of assays for autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and islet antigen-2. Diabetologia 51 (2008) 846-852.
  • Schlosser M, Mueller PW, Törn C, Bonifacio E, Bingley PJ & Participating Laboratories. Diabetes Antibody Standardization Program: evaluation of assays for insulin autoantibodies. Diabetologia 53 (2010) 2611-2620.
  • Lampasona V, Schlosser M, Mueller PW, Williams AJ, Wenzlau JM, Hutton JC, Achenbach P. Diabetes Antibody Standardization Program: first proficiency evaluation of assays for autoantibodies to zinc transporter 8. Clin Chem 57 (2011) 1693-1702.
  • Schlosser M, Mueller PW, Achenbach P, Lampasona V, Bingley PJ & Participating Laboratories. Diabetes Antibody Standardization Program: First evaluation of assays for autoantibodies to IA-2β. Diabetes Care 34 (2011) 2410-2412.
  • Williams AJ, Lampasona V, Schlosser M, Mueller PW, Pittman DL, Winter WE, Akolkar B, Wyatt R, Brigatti C, Krause S, Achenbach P & Participating Laboratories. Detection of Antibodies Directed to the N-Terminal Region of GAD Is Dependent on Assay Format and Contributes to Differences in the Specificity of GAD Autoantibody Assays for Type 1 Diabetes. Diabetes 64 (2015) 3239-3246.

Referenzlabor Diabetes

Ansprechpartner PD Dr. Michael Schlosser

 

Referenzlabor des "Center of Disease Control and Prevention" (CDC, Atlanta, U.S.A.)

Referenzlabor des "Diabetes Autoantibody Standardization Program" (DASP) der "Immunology of Diabetes Society" für die Diagnostik der Typ-I-Diabetes (T1D)-assoziierten Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase GAD65 (GADA) und Proteintyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A).

Referenzlabor der "Eurotransplant International Foundation" (Leiden, The Netherlands) für die Antikörper GADA,IA-2A und ICA.