AG Prof. Dr. Lendeckel

Die Rolle von Cardiolipin bzw. Tafazzin für Zellproliferation und -funktion

Das mitochondriale Phospholipid Cardiolipin (CL) beeinflusst die mitochondriale Biogenese, Morphologie/Struktur sowie Funktion. Jüngere Daten assoziieren die CL-Komposition mit der Proliferation von T-Lymphozyten.

Tafazzin ist eine Acyltransferase mit herausragender Bedeutung im CL-Remodeling, die damit die mitochondriale Respiration/ATP-Produktion (OXPHOS) sowie die mitochondriale Entstehung/Freisetzung von ROS maßgeblich beeinflusst. Mutationen im Tafazzin-kodierenden Gen, TAZ, sind Ursache der schweren X-chromosomal vererbten genetischen Erkrankung, des BARTH-Syndroms (BTHS). Dieses ist wegen z.T. erheblicher Einschränkungen von mitochondrialer Atmungskette und OXPHOS mit muskulären Phänotypen (u.a. dilatative Kardiomyopathie) assoziiert.

Die genetische Manipulation der TAZ-Expression bedingt neben den erwarteten Veränderungen der CL-Komposition und OXPHOS jedoch auch substantielle Veränderungen von mitochondrialer Struktur, Membran-Fluidität und Größenverteilung sowie der Proliferation und Genexpression.

Welchen Beitrag die Einschränkung des CL-Remodelings für die aus dem “knock-down” bzw. “knock-out” von TAZ resultierende Hemmung der Zellproliferation leistet, ist derzeit nicht bekannt. Durch den „knock-down“ von TAZ hervorgerufene Veränderungen der CL-Komposition hemmen die Proliferation von C6 Gliomzellen. Dagegen bewirken ähnliche Veränderungen, wenn sie durch den „knock-down“ der CL-Synthase verursacht sind, keine Hemmung der Proliferation. Diese Beobachtung führt zu der Hypothese, dass TAZ unabhängig von seiner Funktion im CL-Remodeling zelluläre Funktionen und insbesondere die Proliferation, regulieren kann. Die Verifizierung dieser Hypothese und die Aufklärung der verantwortlichen Mechanismen (insbesondere die Bestimmung der Rolle von ROS, redox-regulierten Signalwegen und des Metabolismus) sind aktuelle und zentrale Fragestellungen, die im Rahmen eines Bogislaw-Stipendiums bearbeitet werden.

Molekulare Mechanismen des atrialen, strukturellen Remodelings bei Vorhofflimmern unter Berücksichtigung kardiovaskulärer Risikofaktoren

Vorhofflimmern (AF) führt zu morphologischen Alterationen des Vorhofgewebes (strukturelles Remodeling), die sich zellulär (Hypertrophie, atriale Adipositas), aber auch an der Interzellularsubstanz (interstitielle Fibrosierung, Amyloidose) manifestieren. Diese Veränderungen beeinflussen neben den elektrophysiologischen auch die mechanischen Funktionen der Herzvorhöfe. Schon kurze Episoden von AF bewirken darüber hinaus eine Aktivierung des atrialen Endokards sowie des Endothels (endokardiales/endotheliales Remodeling). Kurze, durch Erholungsphasen im Sinusrhythmus gekennzeichnete Episoden von AF erzeugen ein atriales Phosphorylierungsmuster (Phosphoproteom), das sich von dem durch längere kontinuierliche AF-Episoden erzeugten substantiell unterscheidet. Unter beiden AF-Bedingungen differentiell exprimierte/phosphorylierte Kinasen werden aktuell in der Arbeitsgruppe Lendeckel/Wolke funktionell und hinsichtlich ihrer pathophysiologischen Relevanz untersucht.

Die Rolle der Membran-Alanyl-Aminopeptidase (CD13/APN) in Immunfunktion und Krankheit

Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe bildet die Aufklärung der Funktion der Ectopeptidase Membran-Alanyl-Aminopeptidase (EC3.4.11.2, CD13, APN) für die Pathogenese kardiovaskulärer, Autoimmun- bzw. entzündlicher Erkrankungen, Diabetes und Tumoren. Prioritäre Zielsetzung aktueller Projekte ist dabei die Aufklärung der molekularen Mechanismen, welche den aus dem „knock-out“ bzw. der pharmakologischen Hemmung von APN/CD13 resultierenden Effekten zugrunde liegen. Diese Effekte beinhalten u.a.:

  • Anti-inflammatorische, immunmodulatorische Wirkung (z.B. bei Autoimmunerkrankungen)

  • Dysregulation von Komponenten des Wnt-Signalweges

  • Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums (Überwindung der Resistenz gegenüber Chemotherapeutika, Wirkung auf Tumorstammzellen)

  • Modulation von Proliferation und Differenzierung von Immun-, Tumor-, Progenitor-Zellen)

  • Verschiebung der Makrophagen/Microglia-Differenzierung von M1 nach M2

Die Rolle von Ang-(1-7) und seiner Rezeptoren Mas und MrgD für die Proliferation/Regeneration von pankreatischen Beta-Zellen

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist in vielschichtiger Weise mit der Glukose-Homöostase assoziiert. Die Aktivierung des RAS und die daraus resultierenden erhöhten Plasma-Konzentrationen von AngII bewirken Insulinresistenz in Muskel und Fettgewebe. Neben der Induktion von Insulinresistenz ist die die Wirkung erhöhter AngII-Spiegel auch mit der Beeinträchtigung der β-Zell-Funktion und damit der adäquaten Produktion/Sekretion von Insulin verbunden. Benefizielle Wirkungen der alternativen RAS-Achse ACE2/Ang-(1-7)/Mas in Hinblick auf die Glukose-Homöostase sind beschrieben, betreffen aber vor allem die Verbesserung der Insulin-Sensitivität und damit der Glukoseaufnahme im peripheren Gewebe (Muskel, Fettgewebe). Wir konnten bereits zeigen, dass Ang-(1-7) auch die Glucose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) verstärkt (). Im Rahmen eines durch die DFG geförderten Projektes (Le/13-1) sollen nunmehr die verantwortlichen Rezeptoren (Mas und/oder MrgD) identifiziert werden und darüber hinaus soll untersucht werden, inwieweit Ang-(1-7) und/oder verwandte Agonisten eine neue und viel versprechende Strategie zur Behandlung des Diabetes mellitus darstellen, indem sie neben der Verbesserung der peripheren Insulinresistenz auch die β-Zell-assoziierte Funktion, namentlich die adäquate GSIS, wieder herstellen kann, indem die Regeneration funktionsfähiger β-Zellen stimuliert wird.

Referenzen