AG Prof. Dr. Lendeckel

Die Rolle von Cardiolipin bzw. Tafazzin für Zellproliferation und -funktion

Das mitochondriale Phospholipid Cardiolipin (CL) beeinflusst die mitochondriale Biogenese, Morphologie/Struktur sowie Funktion. Jüngere Daten assoziieren die CL-Komposition mit der Proliferation von T-Lymphozyten.

Tafazzin ist eine Acyltransferase mit herausragender Bedeutung im CL-Remodeling, die damit die mitochondriale Respiration/ATP-Produktion (OXPHOS) sowie die mitochondriale Entstehung/Freisetzung von ROS maßgeblich beeinflusst. Mutationen im Tafazzin-kodierenden Gen, TAZ, sind Ursache der schweren X-chromosomal vererbten genetischen Erkrankung, des BARTH-Syndroms (BTHS). Dieses ist wegen z.T. erheblicher Einschränkungen von mitochondrialer Atmungskette und OXPHOS mit muskulären Phänotypen (u.a. dilatative Kardiomyopathie) assoziiert.

Die genetische Manipulation der TAZ-Expression bedingt neben den erwarteten Veränderungen der CL-Komposition und OXPHOS jedoch auch substantielle Veränderungen von mitochondrialer Struktur, Membran-Fluidität und Größenverteilung sowie der Proliferation und Genexpression.

Welchen Beitrag die Einschränkung des CL-Remodelings für die aus dem “knock-down” bzw. “knock-out” von TAZ resultierende Hemmung der Zellproliferation leistet, ist derzeit nicht bekannt. Durch den „knock-down“ von TAZ hervorgerufene Veränderungen der CL-Komposition hemmen die Proliferation von C6 Gliomzellen. Dagegen bewirken ähnliche Veränderungen, wenn sie durch den „knock-down“ der CL-Synthase verursacht sind, keine Hemmung der Proliferation. Diese Beobachtung führt zu der Hypothese, dass TAZ unabhängig von seiner Funktion im CL-Remodeling zelluläre Funktionen und insbesondere die Proliferation, regulieren kann. Die Verifizierung dieser Hypothese und die Aufklärung der verantwortlichen Mechanismen (insbesondere die Bestimmung der Rolle von ROS, redox-regulierten Signalwegen und des Metabolismus) sind aktuelle und zentrale Fragestellungen, die im Teilprojekt C2 des GRK1947/1 BiOx interdisziplinär und projektübergreifend bearbeitet werden.

Molekulare Mechanismen des atrialen, strukturellen Remodelings bei Vorhofflimmern unter Berücksichtigung kardiovaskulärer Risikofaktoren

Vorhofflimmern (AF) führt zu morphologischen Alterationen des Vorhofgewebes (strukturelles Remodeling), die sich zellulär (Hypertrophie, atriale Adipositas), aber auch an der Interzellularsubstanz (interstitielle Fibrosierung, Amyloidose) manifestieren. Diese Veränderungen beeinflussen neben den elektrophysiologischen auch die mechanischen Funktionen der Herzvorhöfe. Schon kurze Episoden von AF bewirken darüber hinaus eine Aktivierung des atrialen Endokards sowie des Endothels (endokardiales/endotheliales Remodeling). Eine zentrale pathogenetische Bedeutung kommt dabei der Dysregulation des lokalen Renin-Angiotensin-Systems zu. Eine verstärkte Bildung von Angiotensin II (AngII) und die Angiotensin II-Rezeptor Typ I (AT1R)-vermittelte Signaltransduktion, einschließlich der Initiierung von oxidativem Stress, wurden als wesentliche Ursachen für Entstehung und Progression von AF erkannt. Jüngste Daten zeigen, dass diesem klassischen RAS (ACE/AngII/AT1R) auch eine lokale protektive kardiale Achse des RAS (ACE2/Ang-(1-7)/Mas) entgegenwirken kann. Der Beitrag dieser RAS-Achsen zum atrialen Remodeling und insbesondere auch für die Differenzierung von epicardium-derived  progenitor cells (EPDCs) zu atrialen Adipozyten und Fibroblasten wird aktuell in der Arbeitsgruppe Lendeckel/Wolke untersucht. 

Die Rolle der Membran-Alanyl-Aminopeptidase (CD13/APN) in Immunfunktion und Krankheit

Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe bildet die Aufklärung der Funktion der Ectopeptidase Membran-Alanyl-Aminopeptidase (EC3.4.11.2, CD13, APN) für die Pathogenese kardiovaskulärer, Autoimmun- bzw. entzündlicher Erkrankungen und Diabetes. Prioritäre Zielsetzung aktueller Projekte ist dabei die Aufklärung der molekularen Mechanismen, welche den aus dem „knock-out“ bzw. der pharmakologischen Hemmung von APN/CD13 resultierenden Effekten zugrunde liegen. Diese Effekte beinhalten u.a.:

  • Anti-inflammatorische, immunmodulatorische Wirkung (z.B. bei Autoimmunerkrankungen)
  • Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums
  • Modulation von Proliferation und Differenzierung von Immun-, Tumor-, Progenitor-Zellen)
  • Modulation der Cardiolipin-Komposition und mitochondrialen Funktion einschl. der Produktion von reaktiven-Sauerstoff-Spezies (ROS)
  • Regulation der Funktion (Glukose-stimulierte Insulinsekretion) von β-Zellen der Langerhans’schen Insel des Pankreas und Regulation der β-Zell-Masse (Insel-Regeneration)

 

References